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《科学》子刊:个性化抗癌疫苗再获重大突破!一名5期化疗均无效的晚期患者实现临床治愈|临床大发现

编辑:咸阳瀚林中医结肠病研究所  时间:2018-04-14

癌症之所以难以对付,除了它们发展迅速、善于伪装自己,还要靠不知从哪儿学来的七十二变。它们突变真是太快了,类型也太多了,想要抓住这些异常表达的基因,简直难上加难。

去年年中我们曾介绍过一款基于测序技术的抗癌疫苗,研究者找到癌细胞的特异性突变,并针对其开发出相应的RNA药物,诱发人体自身的免疫系统,效果很好很强大。

而今天这项研究,从另一个角度突破了癌细胞的盾牌——会突变有什么了不起,自己挖的坑,还不是要自己跳!

《科学》子刊:个性化抗癌疫苗再获重大突破!一名5期化疗均无效的晚期患者实现临床治愈|临床大发现

这项研究来自宾夕法尼亚大学和洛桑大学,研究者们把患者自身的树突细胞与癌细胞提取出来共培养一段时间,再把这批已经对癌细胞特征“知根知底”的“眼线”输回患者体内。在对25名Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者的治疗中,产生响应的患者,2年生存率达到100%!与之相对的是,没能响应的患者总生存率仅有25%[1]。

特别值得一提的是,有一位46岁的患者,她患有Ⅳ期卵巢癌,已经接受了5期化疗均无效果,可以说是回天乏术了。但两年中,她接受了28次疫苗注射,此后已经保持了五年没有复发,也就是“临床治愈”

这个结果真是激动人心!只要患者对这种疫苗产生免疫反应,消灭癌症也看似不远了!

《科学》子刊:个性化抗癌疫苗再获重大突破!一名5期化疗均无效的晚期患者实现临床治愈|临床大发现

本文通讯作者,从左至右Lana Kandalaft,George Coukos,Alexandre Harari

卵巢癌也是一种相当凶猛的癌症,虽然手术结合化疗的治疗效果很好,但是85%的患者很快就会复发,并且对化疗产生耐药性,落入无药可医的地步[2]。热门的免疫治疗在卵巢癌上的应用也不甚理想。一方面,卵巢癌对PD-1和PD-L1抑制剂的响应率仅有10-15%[3],另一方面,还有VEGF-A等诸多捣蛋的因子阻止T细胞在肿瘤内发挥功用[4]

想搞定癌细胞,就必须得找到“人群中一眼就能认出你”的办法才行。

现在大多数研究者“抓”癌细胞的思路,还是找到它表面上的某个特殊的已知蛋白,就像是照着“大眼睛”这样的特征去抓犯罪分子。宾大和洛大的研究者很有雄心壮志,他们想要找到对肿瘤产生全面、广泛的免疫反应的方法,全方位立体化攻击癌细胞,就像拿着犯罪分子的全套户口“大眼睛双眼皮长头发绿衣服家住xxx名叫xxx……”这样还抓不到才怪呢。

《科学》子刊:个性化抗癌疫苗再获重大突破!一名5期化疗均无效的晚期患者实现临床治愈|临床大发现

一个树突细胞的精修图

按照这个思路,研究者从患者外周血液中提取出单核细胞,在实验室中培养成大量的树突细胞。树突细胞对免疫反应来说就很关键了,它的别号叫做“抗原递呈细胞”,一看就知道是个打报告的角色。一有病原体入侵,它就能够马上把入侵者的特征报告给T细胞和免疫系统其他卫兵,召唤它们来杀敌,这其中自然也包括癌细胞。

要对敌人知根知底,那就必须打入敌人内部!研究者提取了患者的癌细胞,制成裂解物,并让培养好的树突细胞在里面生活了一段时间,随后再把这些疫苗注射回患者体内。咋突然觉得这是癌细胞亲手扶植起一个小弟,结果竟是警方卧底。。。噢不,算它入狱之后积极改造协助办案吧。

《科学》子刊:个性化抗癌疫苗再获重大突破!一名5期化疗均无效的晚期患者实现临床治愈|临床大发现

树突细胞疫苗制备过程

这次研究涉及了25位卵巢癌患者,她们均经历过复发,处于Ⅲ期或Ⅳ期,化疗和免疫治疗都对她们不起作用了。这25位患者被分为三组,第一组(n=5)只接受疫苗,第二组(n=10)同时也进行贝伐单抗治疗,第三组(n=10)在第二组的基础又加了低剂量的环磷酰胺治疗。她们均注射过至少五次疫苗,并在随后进行两年的随访

贝伐单抗是一种靶向VEGF-A的药物,能够阻止其对T细胞浸润肿瘤的抑制,帮助T细胞进入癌组织;环磷酰胺则是可以降低调节T细胞的数量,增强效应T细胞的杀伤能力。这两种药物的联用是对复发卵巢癌常用的治疗方案,理论上它们能够增加疫苗的效力。

咱们先说结论——就很厉害!响应疫苗,产生免疫反应的患者无进展生存期得到了显著的延长!在两年随访期中,响应患者的总生存率是100%,无响应的患者生存率就仅有25%!

《科学》子刊:个性化抗癌疫苗再获重大突破!一名5期化疗均无效的晚期患者实现临床治愈|临床大发现

患者的相关数据

通过检查患者体内的T细胞,研究者确认试验的目的达成了。利用测序,他们发现,树突状细胞疫苗确实有效地把癌细胞的特征传达了出去,成功调动起了针对癌细胞表面特异性抗原的免疫反应,新扩增的T细胞都能够高度识别新抗原。

《科学》子刊:个性化抗癌疫苗再获重大突破!一名5期化疗均无效的晚期患者实现临床治愈|临床大发现

T细胞检测方法

此外,这种疫苗的安全性也很喜人。

在试验过程中,25位患者总共消耗了392支疫苗,全程无严重不良事件产生。环磷酰胺+贝伐单抗也是卵巢癌临床上常用的一个治疗组合,安全性有得保证。从数据上看,这种治疗方案的联用也确实增加了疫苗的效果。

毕竟精准识别,不是人海战术,误抓误杀的概率也是小了很多了。

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一级不良事件,不需要治疗……

虽然没有捧一踩一的意思,但是奇点糕还是想与开头提到的那个RNA疫苗对比一下。树突细胞疫苗制备时间总体在一周以内,相对来源较广获得也比较容易,感觉上比RNA疫苗要快捷而且更加便宜。

而且本作的通讯作者Kandalaft教授也在一次采访中表示,仅仅是在目前常用的治疗方法中增加一种疫苗,这应当是很容易实现的[5]。

 

参考资料:

[1] http://stm.sciencemag.org/content/10/436/eaao5931

[2] A. Gadducci, S. Cosio, P. F. Conte, A. R. Genazzani, Consolidation and maintenance treatments for patients with advanced epithelial ovarian cancer in complete response after first-line chemotherapy: A review of the literature. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 55,153–166 (2005).

[3] J. Hamanishi, M. Mandai, T. Ikeda, M. Minami, A. Kawaguchi, T. Murayama, M. Kanai,Y. Mori, S. Matsumoto, S. Chikuma, N. Matsumura, K. Abiko, T. Baba, K. Yamaguchi, A. Ueda, Y. Hosoe, S. Morita, M. Yokode, A. Shimizu, T. Honjo, I. Konishi, Safety and antitumor activity of anti–PD-1 antibody, nivolumab, in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 33, 4015–4022 (2015).

[4] E. A. Manning, J. G. M. Ullman, J. M. Leatherman, J. M. Asquith, T. R. Hansen, T. D. Armstrong, D. J. Hicklin, E. M. Jaffee, L. A. Emens, A vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor enhances antitumor immunity through an immune-based mechanism. Clin. Cancer Res. 13, 3951–3959 (2007).

[5]https://www.precisionvaccinations.com/100-patients-who-received-bevacizumab-cyclophosphamide-and-vaccine-survived-1-year