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干的漂亮,免疫治疗!PD-1抗体、CAR-T和疫苗,让治愈癌症成现实

编辑:咸阳瀚林中医结肠病研究所  时间:2018-04-26

 

近二十年来,人类一次又一次暴击了癌症。

2000年左右,美罗华、赫赛汀和格列卫等靶向药物接连获批上市。其中,格列卫将慢性粒细胞白血病的5年生存率从不到30%提高到90%以上,翻了2倍多,一大批原本救治无望的患者,实现了临床治愈。

从那时起,人类对抗癌药的研发有了新的认识,也真正看到了治愈癌症的希望

免疫治疗的实现可以说是让人类离治愈癌症又迈出了一大步

从2011年疫检查点抑制剂CTLA-4抗体获批,到2014年PD-1抗体获批,再到2017年CAR-T细胞免疫疗法获批。免疫治疗已经让我们看到一个又一个奇迹。

不过,更让我们震惊的是,免疫疗法抗癌效果的持久性。

很多多次化疗无效的患者接受免疫治疗之后,已经存活超过5年,实现了临床治愈。

被封神的PD-1抑制剂,晚期非小细胞肺癌治愈率翻5倍

上个月,耶鲁大学医学中心的Scott Gettinger研究团队在美国《临床肿瘤学杂志》(JCO)发表了CA209-003临床研究的后续随访数据[1]。这也是免疫检查点抑制剂迄今最长的随访研究

CA209-003,是2009年启动的多中心I期临床试验,截止2013年,一共收治了129名多次治疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者被分为三组,分别接受1、3、10 mg/kg的PD-1抗体Opdivo治疗。

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在不考虑药物剂量的情况下,所有患者的5年生存率高达16%;单独来看,3mg/kg组的患者表现最亮眼,5年生存率高达26%!要知道对于晚期非小细胞肺癌患者而言,5年生存的历史数据只有1%-8%[2,3]。

研究人员还发现,患者的生存时间与PD-L1表达水平呈正相关。如果患者的PD-L1表达水平超过50%,那么5年生存率高达43%。由于患者人数的限制,这还是在是没有区分用药量的情况下的数据,如果这些患者都接受3mg/kg的剂量治疗,效果肯定会更好。

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让人感到意外的是,在16位活过5年的患者中,有14人(87.5%)有吸烟史,或者正在抽烟。这个结果暗示着什么?还需要深入的分析。

还有一个让人欣喜的结果是,在这16名患者中,患者最多接受2年的治疗,有部分患者因为各种原因,在早期就停止用药了,但是他们对药物的响应是持续的。这也给研究人员带来一个问题,患者究竟需要接受多长时间的治疗?

战神CAR-T,3成ALL负荷轻患者实现临床治愈

Emily Whitehead和Layla这两个小姑娘的故事,说到CAR-T几乎没有人不会提及。2018年是Emily接受CAR-T治疗后的第6个年头

搁在前两年,我们还会说,“这简直就是奇迹啊!

纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心(MSKCC)的研究者们,最近在《新英格兰医学杂志》上发表了一项重磅研究成果[4],他们用一个迄今最长的CAR-T细胞治疗随访告诉我们,之前发生在Emily身上的奇迹,正在越来越多的人身上发生

在2010到2016年之间,Michel Sadelain在MSKCC招募了83名难治或复发B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)成年患者。其中有53名患者接受了19-28z CAR-T细胞免疫治疗。中位年龄44岁,大部分都接受过多种治疗方案、包括Blinatumomab,其病情各有轻重,基本包括了各类型的病人。

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治疗后缓解状况分析:疾病负担轻好于负担重;患者年龄小优于年龄大

经过单次注射MSKCC开发的19-28zCAR-T,患者的响应率达到了98%以上(52/53)。在1到65个月的随访时间内,有44名患者的疾病完全缓解,缓解率高达83%,中位生存期12.9个月。

更加厉害的是,研究者们发现,相较于治疗时疾病负担重的32位患者,疾病负荷较轻(异常增生骨髓细胞占比<5%)的21名患者,从治疗中获得的收益更大,中位生存期达到了20.1个月!

特别要说的是,这些疾病负荷较轻的患者,有7名在被确诊五年之后仍旧好好地活着,这意味着他们是有可能被治愈的

研究者分析了多个可能影响疗效的因素之后发现,完全缓解率与是否进行过骨髓移植、做过几种治疗、化疗的种类、患者年龄以及CAR-T的剂量——这些因素关系不大。

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毒副作用统计表

至于毒副作用。CAR-T治疗最常见的毒副作用就是细胞因子释放综合症(CRS)和神经毒性反应了。严重情况下,不管是大量释放的细胞因子,还是神经毒性造成的脑水肿,都是很容易导致患者死亡。

在本研究中,85%(45/53)的患者都出现了CRS,26%(14/53)是较为严重的(3级以上)。其中有一名患者在试验开始第5天因为严重的CSR和多器官衰竭去世了。其他人经过支持性治疗,症状都得到了缓解。此外,有42%(22/53)患者出现了神经毒性反应,但是并没有致命影响(5级)和脑水肿出现。

“我们的数据表明,当疾病负担很小时,应该给予CAR-T治疗,以达到最大的长期疗效和最低的毒性。”第一作者Jae Park博士则表示,“最终,我们希望CAR-T作为一线治疗,而不是历经失败最后的希望。”

崭露头角的癌症疫苗,首次出现患者被治愈

去年7月份,美国达纳-法伯癌症研究所Catherine Wu教授团队和德国缅因兹大学Ugur Sahin团队分别宣布了两项临床I期试验结果,针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗,在黑色素瘤患者治疗中大获成功。

Wu教授团队的临床试验结果显示[5],接种疫苗的6名黑色素瘤患者中,4人肿瘤完全消失,且32个月(近3年)内无复发。另外2人肿瘤仍然存在,在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失。

Sahin团队的结果显示[6],在13位接种疫苗的患者中,8人肿瘤完全消失且23月(近2年)内无复发,其余5名患者由于接种疫苗时肿瘤已经扩散,有2人出现肿瘤缩小,其中1人接受辅助治疗后肿瘤完全消退。

这是癌症疫苗首次在临床试验中取得成功。这两项研究成果背靠背发表在同一期《自然》上。在全球范围内引起了极大的轰动。

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没想到,据上次的重磅研究还不到一年的时间,来自宾夕法尼亚大学和洛桑大学的Lana Kandalaft团队又在个性化抗癌疫苗领域取得了重大突破。引人瞩目的是,CAR-T治疗领域的大牛Carl June和Bruce Levine教授也参与了该研究。

这是一项开始于2010年的I期临床研究。Kandalaft团队招募了25位晚期(处于Ⅲ期或Ⅳ期)卵巢癌患者,她们均经历过复发,且化疗和免疫治疗都对她们不起作用了。研究者们把患者自身的树突细胞(DC)与癌细胞提取出来共培养一段时间,再把这批已经对癌细胞特征“知根知底”的“眼线”输回患者体内。

这25位患者被分为三组,第一组(n=5)只接受疫苗,第二组(n=10)同时也进行贝伐单抗治疗,第三组(n=10)在第二组的基础又加了低剂量的环磷酰胺治疗。她们均注射过至少五次疫苗,并在随后进行两年的随访。

虽然有些患者的T细胞没能被激活,但是那些T细胞被激活的患者在两年内的生存率是100%;而那些没有被激活的患者,两年内只有25%[7]。

尤其值得一提的是,有一位46岁的患者,她患有Ⅳ期卵巢癌,已经接受了5期化疗均无效果,可以说是回天乏术了在参加本临床研究的两年中,她一共注射了28次疫苗,此后五年没有复发

5年无癌。个性化抗癌疫苗也可以达到临床治愈的水平了。

干的漂亮,免疫治疗!PD-1抗体、CAR-T和疫苗,让治愈癌症成现实

癌症免疫治疗的尝试,最早可追溯到1890年代。

当时纪念斯隆-凯特琳癌症中心的外科医生William Bradley Coley(1862–1936 )在对癌症的常规治疗失去信心之后,开发了一种细菌疫苗,癌症患者接受治疗之后,肿瘤消退。他后来在这个领域又做了大量的工作。正因为他在这个领域做出的杰出贡献,他也被学界称为“免疫治疗之父”。

遗憾的是,在那个年代,由于免疫治疗没有像手术、放疗和化疗那样的标准。直到William Bradley Coley去世,他也没能看到免疫疗法造福更多的患者。但是他在癌症免疫治疗领域的探索,给后面的科研人员太多的启示。

120多年过去了,随着各种免疫疗法不断被FDA批准,免疫治疗越来越规范,人类距离战胜癌症的目标也越来越近。

参考资料:

[1]. Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: JCO. 2017.77. 0412.

[2]. William W N, Lin H Y, Lee J J, et al. Revisiting stage IIIB and IV non-small cell lung cancer: analysis of the surveillance, epidemiology, and end results data[J]. Chest, 2009, 136(3): 701-709.

[3]. Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2016[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(1): 7-30.

[4]. Park J H, Rivière I, Gonen M, et al. Long-term follow-up of CD19 CAR therapy in acute lymphoblastic leukemia[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(5): 449-459.

[5]. Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer[J]. Nature, 2017, 547(7662): 222.

[6]. Ott P A, Hu Z, Keskin D B, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma[J]. Nature, 2017, 547(7662): 217.

[7]. Janos L. Tanyi,Sara Bobisse, et al. Personalized cancer vaccine effectively mobilizes antitumor T cell immunity in ovarian cancer[J]. Science Translational Medicine, 2018, 10, eaao5931.