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生存期减半:PD-1、肠道菌群和抗生素究竟是什么关系?(最新梳理)

编辑:咸阳瀚林中医结肠病研究所  时间:2018-05-13

最近一年,多个权威研究结果显示:PD-1的抗癌效果,跟肿瘤患者的肠道菌群和抗生素使用密切相关。有研究认为抗生素会降低PD-1疗效,而有的研究却认为抗生素可能提高疗效。

看到这些报道,不少病友可能有些懵,也经常在后台留言咨询:PD-1使用之前和期间,我们到底能不能用抗生素?

今天,我们全面总结一下相关的研究进展,给大家一个参考。

PD-1期间使用大剂量广谱抗生素,生存期减半

在使用PD-1过程中,如果使用大剂量的广谱抗生素,PD-1的疗效会大打折扣,癌症患者的生存期会显著降低。

这一现象,已经被世界各地的多个研究团队发现,并初步阐释了可能的原因——大剂量广谱抗生素的使用,可能改变了肠道菌群的构成和数量,影响了抗癌天然免疫反应。

  • 肺癌、肾癌和膀胱癌:生存期减半

2017年11月,权威的学术期刊《Science》发布了让人震惊的研究成果:肺癌/肾癌/膀胱癌患者在PD-1抗体治疗期间,如果使用过广谱抗生素,PD-1/PD-L1疗效可能大打折扣,生存期几乎减半(11.5月 VS 20.6个月)。

研究设计:

一共研究了249位患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的临床数据,包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中,69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素,包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类,目的是对抗各种个感染,比如口腔、尿路或者肺部感染。

研究结果:

经过长期跟踪随访,研究人员比较了这69位用过抗生素和180位没用过的患者的临床数据,发现:

用过抗生素的患者的中位生存期只有11.5个月,而没有用过抗生素的患者的生存期高达20.6个月,几乎差了一倍,具体如下,红色是用过抗生素的患者的生存曲线:

生存期减半:PD-1、肠道菌群和抗生素究竟是什么关系?(最新梳理)

  • 肾癌和肺癌:生存期只剩1/3

2018年3月,一项由法国国立卫生研究院、纽约斯隆凯瑟琳纪念肿瘤中心、加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学的科学家们研究发现:肾细胞癌和非小细胞肺癌患者,在使用PD-1/PD-L1抗体治疗的最初30天内使用了广谱抗生素,患者的生存期明显缩短。

在这个研究中,121名肾癌患者中的16名(13%)和239名非小细胞肺癌患者中的48名(20%)接受了抗生素治疗。使用的抗生素最常见的为β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素,用来治疗尿路感染或肺炎。

对于肾癌患者来说,使用抗生素的患者有更明显的疾病进展风险(75% vs. 22%),缩短的无疾病进展生存期(1.9个月 vs. 7.4个月),以及缩短的总生存期(17.3个月 vs. 30.6个月)。

生存期减半:PD-1、肠道菌群和抗生素究竟是什么关系?(最新梳理)

对于非小细胞肺癌患者来说,抗生素的使用似乎不太影响疾病进展风险(52% vs. 43%),但明显缩短了无疾病进展生存期(1.9 个月vs. 3.8个月)和总生存期(7.9个月 vs. 24.6个月)。

所以,通过以上研究,大概可以认为:PD-1治疗期间,使用广谱抗生素,比如β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素,可能会明显降低PD-1的疗效,明显缩短生存期。

但是,并不是所有的抗生素都会降低PD-1疗效。最新的一些研究发现,针对特定的肿瘤,比如肠癌和胰腺癌,特定的抗生素(比如甲硝唑)或许可以提高PD-1的疗效。

针对难治胰腺癌,甲硝唑可能会提高PD-1的效果

注意,这仅仅是可能,目前只有小鼠的研究数据,没有临床数据,仅供参考。

  • 胰腺癌:小鼠实验中,PD-1联合抗生素提高三倍有效率

胰腺癌作为万癌之王,确实非常难治,单药PD-1抗体对胰腺癌的效果也不好,除非患者是MSI-H类型。

2018年3月,来自纽约大学医学院的科学家们发现:胰腺肿瘤中含有高于正常人胰腺近千倍的细菌,主要包括一些放线菌、变形菌和梭杆菌等。这些细菌通过肠道进入胰腺,然后大量繁殖,通过“挟持”巨噬细胞来抑制免疫系统,导致免疫系统不能正常的发现和清除胰腺肿瘤细胞。也就是说,这些细菌可能是保护胰腺癌细胞不被免疫系统发现和攻击的帮凶。

生存期减半:PD-1、肠道菌群和抗生素究竟是什么关系?(最新梳理)

左边为正常胰腺组织,右边为胰腺癌组织,红色为细菌

紧接着,科学家们通过抗生素除掉这些细菌,发现胰腺肿瘤的生长变慢了,免疫系统也好像重新活跃起来。更重要的是,科学家们通过联合抗生素的手段,可以将PD-1的有效率提高近三倍。

接下来,研究人员打算招募30位胰腺导管癌的患者参加临床试验,观察PD-1联合环丙沙星+甲硝唑,是否能够促进PD-1药物的抗肿瘤作用。

再次强调,这仅仅是小鼠的研究数据,还没有人体数据,仅供参考。

  • 肠癌:甲硝唑或可抑制肠癌转移

类似的情况也出现在肠癌患者中。2017年12月,世界顶尖学术杂志《Science》发表重磅论文:肠癌组织中存在一些梭菌,它们可能会促进肠癌的生长和转移,合理使用抗生素除去这些梭菌,或可以抑制肠癌转移。

研究发现,携带梭菌的肠癌患者,预后更差,生存期更短,而且右半肠癌常见,还容易和BRAF突变合并出现。如果用梭菌敏感的抗生素(试验中用的是甲硝唑),肠癌细胞增殖减慢、浸润和转移能力变弱,肿瘤生长延缓,试验动物生存期延长。

总结

1:癌症患者PD-1治疗期间使用大剂量广谱抗生素(比如β-内酰胺类或喹诺酮类),确实会缩短患者生存期。但是,我们需要强调,一旦患者出现了明确的细菌感染,明确的发热、咳嗽和黄痰等现象,抗生素必须要用,这时候救命要紧。我们反对的是:没有明确的细菌感染证据,滥用广谱抗生素。

2:这些临床数据都是随访数据,并不是严格的随机双盲临床试验,或许,使用抗生素的患者即使不用PD-1,生存期也会缩短。不过,在中国,抗生素的使用多少有些“滥”。

3:对于胰腺癌(也可能包括肠癌),联用甲硝唑或许可以提高PD-1疗效(这个只是初步试验动物结果,还没有临床试验数据)。

参考文献:

[1] Gopalakrishnan, V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science (2017).

[2] Routy, B. et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science (2017).

[3] L Derosa, et.al. Negative Association of Antibiotics on Clinical Activity of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Renal Cell and Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Oncol. 2018 Mar 30. doi: 10.1093

[4] Smruti Pushalkar, Mautin Hundeyin, Donnele Daley, et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discovery, 2018; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1134

[5] Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science. 2017 Nov 23. pii: eaal5240