2018转移性结直肠癌研究：免疫联合治疗、靶向联合治疗和老药新用

本文总结了目前国内外转移性结直肠癌（mCRC）治疗前沿研究，共从三个角度展开：①免疫联合治疗、②靶向联合治疗和③老药新用。

目前影响mCRC的总生存（OS）获益的主要因素包括：

• 更好的外科技术使得外科医生能够对寡转移病灶（少数器官的3-5个病灶）进行切除；

• 对肿瘤分子生物学更深入细致的了解（如RAS、 MSI的表达状态等）

• 药物联合使用

尽管相比以前mCRC患者的5年生存率已有提高，但IV期mCRC患者的5年生存率依然低于15%。对于已经接受过一线、乃至二三线以上的化疗或靶向治疗后仍然希望进一步治疗且体能状态良好的晚期mCRC患者来说，新的治疗药物选择依然是重中之重。

免疫治疗的成与败

最新的NCCN（全美乃至全球用用最广泛、接受度最高的癌症治疗指南）结直肠癌治疗指南建议怀疑或确诊的任何肿瘤TNM分期的患者测定肿瘤的MRR或MSI状态，以来指导治疗和评估预后。

目前，除了已获批的Nivolumab、Pembrolizumab用于MSI-H的化疗难治性的转移性结直肠癌的二线治疗，免疫治疗临床研究的方向主要是在免疫+免疫联用、免疫+靶向联用。

• 单药数据回顾

• 双免疫联药数据

虽然MSI-H/dMMR患者使用免疫治疗有明确的收益可能，但由于只有约4% mCRC患者属于MSI-H亚型，因此对于剩下大多数的非MSI-H/dMMR患者(MSS/pMMR)，免疫治疗还能显神通么？

在Checkmate-142 研究中，对MSI-H患者（N3/I1）给予Nivolumab（3 mg/kg）联合Ipilimumab（易普利姆玛 ，1 mg/kg），共4个疗程，对MSS患者（N1+I3或N3+I1）给予Nivolumab（1mg/kg）联合Ipilimumab （3 mg/kg）治疗或Nivolumab（3mg/kg）联合Ipilimumab （1mg/kg）。

结果如下：

• 免疫药物与其他药物联合

这里分享两个数据。

① PD-L1抑制剂Atezolizumab（阿特朱单抗，Tecentriq）联合Bevacizumab（贝伐单抗）的治疗MSI-H的mCRC患者的Ib期数据

研究共招募10名患者，给予Atezolizumab 1200mg和Bevacizumab 15 mg/kg，每3周1次。研究表明联合治疗方案是安全的，ORR为30%，DCR为90%，随访11个月后尚未达到中位OS。

② Atezolizumab联合Cobimetinib（考比替尼，商品名：Cotellic）治疗MSS且多有KRAS突变的mCRC患者III期结果

此试验因为针对MSS患者，因此曾在初期引起很多关注，I期数据为ORR为17%，DCR为39%，大家都很期盼。但不好的消息是，本月制药厂罗氏宣布该联合治疗的III期数据与瑞戈非尼并不能改善患者生存，更详细数据将会在近期公布。

根据不同分子类型的靶向药物

• 靶向RAS突变药物

RAS突变对mCRC患者的预后影响是有争议的，尽管一些研究表明RAS突变肿瘤患者的预后更差。

RAS突变是抗EGFR疗法的预测性生物标志物。据估计，RAS突变的发生率在CRC患者中高达40-50％，因此这个基因家族已经成为研究者们高度关注的目标。

▶ CDK4/6抑制剂Palbociclib（帕布昔利布,商品名Ibrance）

Palbociclib单药作为单一疗法用于携带KRAS突变CRC患者治疗的II期临床试验正在进行中。

O'Hara等人对36例KRAS突变肿瘤患者的Rb表达进行了筛查，发现35例患者为Rb阳性。在这些患者中，15例用Palbociclib治疗，125mg, 每28天治疗21次。在这项研究中，DCR为33％。

▶ 溶瘤病毒+FOLFIRI化疗

呼肠孤病毒（Reolysin）是一种野生型溶瘤病毒，广泛存在于人类呼吸道和消化道中，鉴于呼肠孤病毒选择性感染并破坏肿瘤细胞的分子机制，研究者们已将野生型呼肠孤病毒开发为专利产品。

单药Reolysin®在KRAS突变型CRC患者中具有良好的安全性，因此开展了一系列联合化疗的临床试验。研究招募了21名携带KRAS突变的CRC患者，采用FOLFIRI联合Reolysin®治疗，结果表明：在单纯FOLFIRI治疗组中，中位PFS为7.4个月，在联合治疗组中，尚未达到PFS。

• BRAF V600E抑制剂三联法

大约5-10%的mCRC患者具有BRAF突变，其中90%属于BRAF V600E突变。具有BRAF突变的肿瘤患者往往预示着较差的预后，虽然针对BRAF V600E的黑色素瘤药物已经获批。

但残酷的是，能让BRAF V600E突变型黑色素瘤患者中显著获益的单药Dabrafenib（达拉非尼，商品名Tafinlar）或Vemurafenib（维罗非尼，商品名Zelboraf）却未mCRC治疗中取得成功。

但研究下去总有希望，下面这些靶向BRAF信号通路的药物联合使用在mCRC患者中显示了希望，包括：

① BRAF，MEK和EGFR抑制剂的三联疗法

② BRAF，EGFR抑制剂和伊立替康的三联疗法

▶ BRAF，MEK和EGFR三联疗法

2015年，Atreya等首次报道了三联疗法的治疗结果。

研究共招募35位具有BRAF V600E突变的mCRC患者，给予Dabrafenib 150mg,1天2次+Trametinib（曲美替尼，商品名Mekinist） 2mg/天+Panitumumab（帕尼单抗，商品名Mekinist） 6mg/kg,2周1次。结果表明，该联合治疗的ORR为26%，DCR为83%，中位持续反应时间为5.4个月。相反的，该研究中只接受Dabrafenib和Panitumumab的患者ORR为10%。

治疗前后的活检组织对比发现，ERK磷酸化水平在三联治疗方案中比在二联治疗方案中低，这表明在RAF通路内多靶点联合治疗策略可以有效克服耐药性。

还有一项正在进行中III期BEACON-CRC临床试验，旨在评估Encorafenib（BRAF抑制剂，LGX818，300mg/天）+ Binimetinib（MEK抑制剂，MEK163, 45mg,1天2次）+ Cetuximab（250 mg/m2，每周1次）的疗效。

结果表明，在29位患者中，接受此三联疗法的ORR为41%，DCR为72%，中位治疗时间为5.6个月。

▶BRAF，EGFR抑制剂和伊立替康三联疗法

Kopetz等在2017年一项三联疗法的研究。研究中，先前接受过二线治疗的具有BRAF V600E突变的mCRC患者随机分配到Irinotecan（伊立替康，180mg/m2,每14天1次）+ Cetuximab（西妥昔单抗，500mg/m2,每14天1次）+ Vemurafenib（960 mg，1天2次）组和Irinotecan + Cetuximab组，剂量相同。

• HER2抑制剂

HER2扩增在CRC中的发生率为3-5%。临床前研究发现，HER2扩增不能被单药Trastuzumab（曲妥珠单抗，商品名Herceptin）或Lapatinib（拉帕替尼，商品名Tykerb）抑制。因此研究者们采用联合疗法来克服单药耐药问题。

▶ 双联药

HERACLES II期临床试验中，共招募27位先前平均接受过四线治疗的重症HER2扩增的mCRC患者，给予Lapatinib（1000mg/天，口服）+Trastuzumab（2mg/kg，每周1次）治疗。结果显示，DCR为74%，ORR为30%。在HERACLES试验的B组分析中，HER2扩增的CRC患者给予Pertuzumab（帕妥珠单抗，商品名Perjeta）和T-DM1（商品名Kadcyla）治疗，结果显示，7/8的可评估患者获得临床获益。

• 原肌球蛋白受体激酶融合抑制剂（TRK）

TRK在mCRC患者中的发生率为较低，约为0.2%-2.4%。但发生率极低并不意味着没有希望，小分子抑制剂Larotrectinib在各瘤种的时间已引起轩然大波。

Drilon等开展的关于Larotrectinib的研究中，纳入了55位患者中，其中4位为mCR，这4位患者中，有2位达到PR，1位达到SD。效果良好，期待进一步的数据！

• 抗体偶联化疗药物

Labetuzumab govitecan（IMMU-130）是一种靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM）的抗体偶联化疗药物。该分子在结直肠癌中的表达率超过80%。

关于IMMU-130的I/II期研究结果近日由Dotan等发布。研究共招募86名mCRC患者，先前曾接受过平均5次IMMU-130治疗。共分为四个剂量等级（8 mg/kg，每周；10 mg/kg，每周；4 mg/kg，每两周；6 mg/kg，每两周），结果表明，DCR为50%，大部分患者达到SD，其中33名患者SD至少持续4个月。

• 双特异性T细胞药物

CEA-CD3 TCB (RG7802)是一种与肿瘤细胞上的CEA和T细胞上的CD3受体结合的抗体。该药物与PD-1或PD-L1抑制剂联合治疗非MSI-H肿瘤患者是一种很具前景的治疗策略。

研究将受试患者分成两组，一组每周单独给予RG7802，一组联合PD-L1抑制剂Atezolizumab，剂量为每三周1200mg。

在RG7802单药治疗组，剂量达到600mg依然耐受，但出现最小剂量限制性毒性，DCR为9%。在联合治疗组，RG7802剂量达到160mg时仅有一例患者出现剂量限制性毒性，DCR为25%。

• 经过修饰的氟尿嘧啶（NUC-3373）

长期以来氟尿嘧啶一直是mCRC治疗的基石，既可以作为单药治疗，也可以与其他药物联用。但通过胸苷激酶抑制、胸苷磷酸化酶过表达等可对5-氟尿嘧啶产生抗药性。

NUC-3373是一种新型氟尿嘧啶，其水平不受二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的影响。此外，NUC-3373化合物在细胞内产生了363倍浓度的毒性代谢物F-dUMP，比5-氟尿嘧啶有更明显的肿瘤抑制作用（47％对25％），并且产生较低水平的毒性代谢产物。

这些临床前研究结果启发了一项I期临床试验，研究NUC-3373在难治性晚期实体瘤患者中的使用情况。该试验的药物代谢和效应动力学数据于2017年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上发布。

• SINE抑制剂

SINE抑制剂代表一类核输出蛋白的选择性抑制剂。肿瘤抑制基因可以通过使输出蛋白失活，使其无法在癌细胞的细胞核中发挥正常的调节功能。

对于CRC患者，XPO-1核输出蛋白抑制剂KPT-330（selinexor）的第一阶段扩大研究结果在2014年以摘要形式报告。27例平均接受过四线治疗的mCRC患者用KPT-330治疗。

在这项临床试验中，28％的患者达到了DCR，3名患者至少有6个月表现出SD。 二代XPO-1抑制剂KPT-8602在多种难治性实体瘤中的I/II期临床试验正在进行中，其中包括CRC。

• WNT通路抑制剂

WNT通路在许多CRC中失调，因此是潜在的治疗靶点。越来越多的研究将此途径与表达CRC干细胞表型的癌细胞联系起来。

Napabucasin（BBI-608）代表CRC干细胞中STAT驱动基因转录的第一类抑制剂。在I期临床研究中，Napabucasin的耐受性良好，推荐的第二阶段剂量（R2PD）为500 mg BID。 2017年以摘要形式报告了KRAS WT结直肠癌患者的II期扩大队列研究结果。

•接受Napabucasin联合Panitumumab治疗的48名患者（85％的患者接受至少三种治疗方案），DCR达到52％

•先前接受过抗EGFR定向治疗的31例患者中，DCR为48％

•先前接受单纯抗EGFR治疗的患者中，DCR为59％

老药新用

2018年由Shitara开展的REVERCE研究结果公布。

在这项临床试验中，共招募101例KRAS野生型CRC患者，这些患者先前接受过以5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的治疗，患者在试验中随机分配至①瑞戈非尼随后西妥昔单抗联合或不联合伊立替康组，或②西妥昔单抗联联合或不联合Irinotecan，随后接受Regorafenib治疗组。

OS为主要研究终点，次要研究终点包括第一阶段的PFS（PFS1）和第二阶段PFS（PFS2）。

86%的患者完成了序贯治疗，在经过29个月的随访后，首先进行Regorafenib治疗组的中位OS为17.4个月，而首先进行Cetuximab联合治疗组的中位OS为11.6个月（HR=0.61）。两组之间的PFS1无统计学差异，然而有趣的是，两组之间的PFS2具有统计学差异（HR=0.29）。两组之间的不良事件无显著性统计学差异。

目前对mCRC患者来说，有很多有前景的新疗法正在开发中。除了在现有的联合化疗方案中加入奥沙利铂和伊立替康外，还发现了一些mCRC患者亚组可能受益于新疗法，如免疫疗法，HER2抑制剂以及通过靶向RAS和RAF进而阻断MAPK信号通路的阻滞剂等。

其他治疗方式包括靶向CEA的细胞毒素偶联抗体，双特异性抗体，调节肿瘤微环境的T细胞增殖调节剂，以及阻止关键肿瘤抑制蛋白输出的表观遗传调节剂等。

如何排序这些新的治疗选择并确定它们在现有治疗框架中的位置仍然是主要问题，我们希望通过正在进行的临床试验来找到这些问题的答案。