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肠道菌群可能是决定癌症免疫治疗效果的关键

编辑:咸阳瀚林中医结肠病研究所  时间:2018-07-03

肠道菌群不仅可能影响一个人的结直肠癌发生的风险,而且可能对抗肿瘤免疫治疗的效果具有重大影响。

肠道菌群可能是决定癌症免疫治疗效果的关键

 

炎症可以导致癌症,某些细菌可能参与其中。现在,越来越多的研究证据表明,结直肠癌与肠道菌群的改变有关。证据也表明,肠道菌群也是胃肠道可能与全身许多其它癌症联系在一起的关键因素。肠道菌群组成也会影响癌症免疫检查点抑制剂治疗的疗效。

虽然这些研究还处于非常早期的阶段,但是研究所呈现的结果表明肠道菌群与癌症之间是强烈相关的,肠道菌群对于未来癌症的预防和治疗至关重要。当然,关于肠道微生物对免疫治疗结果的影响,对不同的免疫治疗药物的反应始终是多方面的。但是肠道微生物可能是最重要的方面,不仅在治疗反应方面,而且在癌症发生方面。

肠道菌群可能是决定癌症免疫治疗效果的关键

 

2公斤细菌

人类肠道中有数以万亿计的微生物,大约1.5-2公斤。对于每个个体来说,肠道菌群具有惊人的特异性,如同我们的指纹一样,我们每一个人的肠道菌群组成都是独一无二的。

饮食的改变可以导致肠道菌群组成的快速改变,动物性饮食与耐胆汁细菌菌株的过度生长有关,比如别样杆菌属(Alistipes),嗜胆菌属(Bilophila)和拟杆菌属(Bacteroides)的细菌。这表明动物脂肪的摄入、胆汁酸的增加和促炎细菌的繁殖之间存在着联系。

观察炎症、肠道微生物和消化道肿瘤的相互作用,研究人员指向了脂质运载蛋白2,可以通过竞争性夺取螯合物中的铁来阻止细菌对铁的吸收,从而抑制细菌生长,它在嗜中性粒细胞功能、调节巨噬细胞生物学和调节细胞死亡等功能中发挥重要作用。

为了检测脂质运载蛋白2在炎症性肠病中的作用,研究人员使用了一种小鼠结肠炎模型,发现能够产生这种蛋白质的小鼠仍然保持健康,而那些不能产生这种蛋白质的小鼠发生了大规模的炎症。此外,缺乏脂质运载蛋白2的小鼠自发发生了右侧结肠肿瘤。这些小鼠的肠道菌群组成也发生了变化。具体来说,别样杆菌属(Alistipes)和Robinsoniella菌属的细菌比例升高。当把这两种菌口服转移到其它小鼠时可以诱发结肠炎和右侧肿瘤。

结肠癌

结直肠癌发生的每个阶段不仅伴随着增生和免疫细胞浸润,同时还伴随着肿瘤环境中的细菌繁殖。包括解没食子酸链球菌(Streptococcus gallolyticus)、能够产生一种叫做colibactin的毒素的大肠杆菌(pks+大肠杆菌)、产肠毒素的脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis)和具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)的数量增加。

肠道菌群可能是决定癌症免疫治疗效果的关键

 

不同形式的结肠癌之间的肠道菌群结构不同,右侧结肠癌中由致病性细菌组成的生物膜深度和多样性要高于结肠其它部位的肿瘤。

此外,家族性腺瘤性息肉病患者也被发现具有由致癌活性的细菌组成的结肠生物膜,包括产毒素的大肠杆菌和产肠毒素的脆弱拟杆菌。

使用结肠癌的小鼠模型,研究人员发现,给小鼠结肠定植这两种细菌中的一种时,小鼠很少或几乎没有发现肿瘤。然而,当给小鼠同时定植这两种细菌时,就会显著增加结肠肿瘤的发生和死亡率,表明两种细菌的协同作用。

肠道菌群可能是决定癌症免疫治疗效果的关键

 

那么,在人体内是怎样呢?研究人员研究了55名健康对照、42名进行性腺瘤患者和41名结肠癌患者,在结肠癌患者中发现各种拟杆菌和大肠杆菌的增加,其中一些也与炎症性C-反应蛋白有关。这一研究还发现,与水果和蔬菜相比,大量摄入红肉与肠道环境中“更具敌意”的细菌的过度生长有关。

此外,研究人员也试图从患者和健康对照的粪便微生物中鉴定一些结肠癌的无创生物标记物,确定了两种新的与疾病相关的细菌菌株 Parvimonas micra 和Solobacterium moorei以及区别患者与对照的20种微生物基因标记。

在另一项研究中,研究人员也发现,不仅肠道菌群的多样性随着结肠癌而增加;此外,患者与对照之间22种肠道病毒分类单元也发生了改变。肠道病毒组成的变化与早期和晚期结肠癌都有关联,其中四种分类标记的组合还与存活率降低有关。

肠道菌群可能是决定癌症免疫治疗效果的关键

 

免疫治疗

癌症领域中另一个受肠道菌群影响的方面是癌症免疫治疗。

正常情况下,免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞,但为了生存和生长,肿瘤细胞能够采用不同策略,使人体的免疫系统受到抑制,不能正常的杀伤肿瘤细胞,从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。癌症免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)的分子会影响人体的免疫系统,削弱其杀死癌细胞的能力。近年来针对CTLA-4的药物取得了巨大成功,比如ipilimumab;但是,研究人员发现CTLA-4阻断剂对抗生素处理的小鼠或无菌小鼠的肿瘤生长没有影响。

CLTA-4阻断剂进行的免疫治疗可以诱导肠道中一些拟杆菌属细菌物种的富集,这些细菌可能在这些药物的免疫调节作用中发挥“关键作用”。

肠道菌群可能是决定癌症免疫治疗效果的关键

 

那么,肠道菌群组成是否可以用于预测患者对免疫治疗的反应呢?

最近的研究数据也显示,抗PD-1免疫治疗的效果在使用过抗生素的癌症小鼠模型和癌症患者中都受到了影响,而且生存率也明显降低。至关重要的是,粪便菌群分析发现对抗PD-1免疫治疗有反应者和无反应者之间存在许多不同细菌物种的差异富集。结果还显示,从部分有反应者到病情保持稳定的患者再到疾病恶化的患者,其肠道中的Akkermansia菌的百分比逐步降低。

肠道微生物也参与调节了黑色素瘤患者抗PD-1免疫治疗的反应,高丰度的Faecalibacterium prausnitzii与更好的治疗反应和更高的生存率相关。

肠道菌群可能是决定癌症免疫治疗效果的关键

 

2018年的另一项研究中,研究人员发现共生微生物组成和临床反应之间存在显著关联,在治疗有反应者中,长双歧杆菌(Bifidobacterium longum),产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)等细菌更为丰富。

这些研究都传达了一个共同的信息,那就是“肠道菌群影响着免疫疗法的反应”。肠道菌群和抗肿瘤活性之间的这些关系表明,调节肠道菌群可能在癌症治疗中具有重要意义。